新冠病毒在繁殖倍增的过程中若发生了基因突变，会否影响其感染能力？3月17日，论文预印平台bioRxiv上发表了一篇与新冠病毒的受体结合结构域（RBD）突变有关的研究，称突变增强了新冠病毒表面刺突蛋白的结构稳定性，突变病毒株与受体结合的亲和力显著增强。论文作者强调，病毒的传染性还受其他因素的影响，尽管如此，传染性提高应该是大概率事件。

这篇题为《从流行的新冠病毒序列中发现的RBD突变会增强刺突蛋白结构稳定性及传染性》的论文，由南方医科大学公共卫生学院教授张其威、暨南大学生命与健康工程研究院张弓共同担任通讯作者。研究团队从公共数据库（NCBI GenBank和GISAID等）下载了244条新冠病毒毒株的基因序列全长，并筛选出S蛋白及其RBD区域发生突变的序列进行分析。从研究者绘制的毒株序列分布地图来看，现阶段这244个新冠病毒毒株中绝大多数毒株的S蛋白受体结合结构域（RBD）没有发生突变。只有10条序列在RBD区域存在氨基酸突变，它们分别采集自武汉、深圳、香港、英国、法国和印度。

为什么要聚焦于病毒S蛋白上的RBD突变呢？从病毒结构与感染机制来看，此前已有不少研究表明，新冠病毒与SARS病毒一样，都是通过病毒表面的S蛋白（也叫刺突蛋白）与人体细胞的受体ACE2（血管紧张素转换酶2）结合才能成功入侵细胞。就像一把钥匙对应着一把锁，S蛋白就是新冠病毒打开人体细胞的钥匙。如果进一步观察S蛋白，会发现它有两个功能单位——S1和S2蛋白亚基。S1负责与细胞受体结合，有助病毒附着在宿主细胞的表面；而S2则负责病毒与细胞膜的融合。

在S1蛋白上有一段区域直接与受体ACE2结合，被称为受体结合结构域（RBD），由300多个氨基酸构成。由于仅靠RBD就可以紧紧附着在细胞受体上，研究者认为，RBD就是病毒与受体结合的关键因素，同时也是病毒宿主范围、趋向性以及感染能力的决定性因素。

研究者对这10条RBD存在突变的基因序列进行分析发现，其中9条与全球首个公布的新冠病毒原始毒株相比只发生了1个氨基酸的突变（突变体分别是R408I、F342L、V367F、W436R），另外一条采集自深圳的序列（Shenzhen-SZTH-004）则发生了2个氨基酸的替换（N354D和D364Y）。

那么这些突变是否会引起蛋白质结构与功能的改变呢？研究者又对新冠病毒的RBD突变体进行了分子动力学的模拟计算，以评估RBD突变体与人体细胞受体ACE2的结合能力。结果发现，有3个突变体（分别是双突变N354D和D364Y、V367F、W436R）在数据上的差异引人关注，表明它们与受体结合的亲和力（affinity）有了显著提高。在物理化学中，亲和力的强弱由平衡解离常数（KD，单位是纳摩尔每升mol/L）来表示，有时也简称“亲和力常数”。通常而言，解离平衡常数数值越小，亲和力越大。武汉原始毒株的KD为14.7nM，而上述三个突变体的KD则分别为0.12nM、0.11nM、0.13nM，与原始毒株KD值相差两个数量级，表明突变病毒的亲和力在显著提升。研究者进而发现，亲和力提升的结构基础是，这三个突变体RBD的β-折叠结构获得了稳定，从而增强了S蛋白的结构稳定性。

有自媒体公号在译介这篇研究时，使用了《南方医大新发现：新冠病毒新突变与受体结合力可能提高上百倍》这样的标题，也使论文受到不少争议。一方面，有人担心结合力若真提高上百倍会对控制疫情构成巨大挑战。另一方面，也有学者指出，不应该使用结合力这样的词语误导读者。复旦大学生命科学学院教授黄强向财新记者介绍，在抗体—抗原结合作用的实验测定中，他更倾向于将平衡解离常数翻译成“结合亲和性”。否则容易与物理化学中定义的相互作用力大小混淆，造成误读。

3月20日早晨，该文通讯作者、暨南大学生命与健康工程研究院张弓教授向财新记者介绍，论文中所使用的词是affinity，自媒体文章翻译称“结合力”是不对的，正确的术语应为“亲和力”。而“亲和力”中的“力”是“能力”的意思，并不是力学概念。

张弓解释称，KD的单位mol/L是浓度单位，不妨看成浓度。那么KD的直观物理意义是——复合体在KD这个浓度下，有一半的分子处于结合状态。以新冠病毒的实际数据为例：武汉原始病毒株的KD=14.7nM，即当病毒蛋白浓度为14.7nM时，有一半的ACE2能与病毒蛋白相结合。突变了之后，KD=0.11nM，即当病毒蛋白浓度为0.11nM时，有一半的ACE2能与病毒蛋白相结合。这意味着，突变之后，只需要百分之一不到的病毒蛋白数量（可以等效为病毒粒子数量），就能达到同样的结合效果。因此突变增强传染性，是很明显的事情。

他还提出，突变一两个氨基酸就让蛋白质的亲和力增加百倍的例子并不少见。有关注HIV病毒抗体的研究发现，仅仅是94位的Phe突变为Ala，突变了一个氨基酸，就将其亲和力提高了80倍。

张弓也强调，病毒亲和力提高100倍并不意味着传染性提高100倍，因为RBD与ACE2的结合虽是新冠病毒感染人体必不可少的第一步，但要达成真正的感染还有很多其他步骤，且受其他因素的影响。尽管如此，传染性提高应该是大概率事件。

“其实这也很好理解，在严厉的隔离防控之下，病毒很难接触到易感者，所以病毒如果不能突变出高传染性，没多久就灭绝了。如此大的防控压力，筛选出‘超级病毒’是完全可以理解的，正如强大的抗生素压力能筛选出超级细菌一样”，张弓说。